La Sclérose Latérale Amyotrophique

Maladie de Charcot

La Sclérose Latérale Amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative caractérisée par une paralysie musculaire progressive. Elle est due à la dégénérescence des neurones de la motricité volontaire qui sont situés dans le cortex frontal, le tronc cérébral et la moelle épinière. La SLA est une maladie relativement rare avec une prévalence de 1/20 000. Dans 10 % des cas environ, il s’agit d’une maladie héréditaire. Les mutations génétiques les plus fréquentes en Europe sont celles qui affectent les gènes C9ORF72, SOD-1, TARDBP, FUS.

Les développements conjoints de la génétique et des méthodes d’analyse des tissus par immunohistochimie ont montré que la maladie était liée à des dépôts de protéines anormales dans le système nerveux central.
Dans la plupart des cas de SLA, la protéine TDP43, normalement contenue dans le noyau des neurones, s’accumule dans le cytoplasme. La même protéine est identifiée dans les lésions de dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) suggérant des mécanismes communs aux deux maladies.
Dans les SLA héréditaires, la protéine accumulée n’est pas toujours TDP43 mais peut être celle qui est produite par le gène muté : par exemple la protéine SOD-1 dans les mutations du gène SOD-1, la protéine FUS dans les mutations du gène FUS. TDP-43 et FUS sont des protéines de liaison à l’ARN, qui régulent différentes étapes du métabolisme de l’ARN. Les mécanismes par lequels les protéines accumulées sont toxiques pour le système nerveux ne sont pas encore complètement connus.

Corne antérieure de la moelle HEx40.

Corne antérieure de la moelle HEx40
Corne antérieure de la moelle TDP43x400

Corne antérieure de la moelle TDP43x400.

Corne antérieure de la moelle, corps de bunina (Cystatine C + x400).

Corne antérieure de la moelle, corps de bunina (Cystatine C + x400).
La recherche utilise des modèles animaux de SLA, principalement basés sur des lignées de souris transgéniques portant des mutations du gène de la protéine SOD-1 humaine . Les souris transgéniques ont considérablement amélioré notre compréhension de la maladie et ont suggéré de nouvelles hypothèses quant au mécanisme des maladies du motoneurone. Cependant, les mutations SOD-1 impliquent des voies pathogènes qui pourraient être très différentes de celles mises en jeu dans les cas sporadiques et dans les cas de  SLA liés à d'autres mutations.

Pourquoi la recherche sur le tissu nerveux humain post mortem est-elle encore utile?


1. L'observation des tissus humains malades permet d'identifier des lésions jusqu'ici non décrites et d'élaborer d'autres hypothèses.

2. Le mécanisme de l'atteinte des neurones moteurs observée chez les patients SLA est encore imparfaitement connu. La protéine TDP-43 est l'un des principaux constituants des lésions dans la plupart des cas, mais d'autres molécules, peut-être cruciales pour le développement de la maladie, ont également été trouvées dans les lésions; beaucoup d'entre elles restent à découvrir.

3. Tous les modèles sont incomplets. L'analyse des tissus humains reste essentielle et doit être confrontée aux données obtenues à partir des modèles expérimentaux.

4. La SLA pourrait être un syndrome commun à plusieurs maladies nécessitant des traitements différents. Un des prochains défis à relever sera d'évaluer si les nouvelles molécules modifient les lésions et leur progression dans le système nerveux. Une collection d’échantillons bien étudiés sera alors indispensable pour améliorer l'approche thérapeutique.