Dégénérescences lobaires fronto-temporales

Dégénérescences lobaires fronto-temporales

Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) sont un groupe de maladies neurodégénératives qui ont pour point commun l’atteinte progressive des lobes frontaux et temporaux. Elles se manifestent par des changements progressifs du comportement, une dysfonction exécutive et des troubles du langage. Il en existe plusieurs formes cliniques : la démence sémantique, l'aphasie primaire progressive non fluente, la démence fronto-temporale (DFT) variante comportementale, la DFT avec sclérose latérale amyotrophique (DFT-SLA).

Les DLFT qu’elles soient sporadiques ou familiales, sont liées à l’accumulation dans les cellules du système nerveux central de l’une des trois protéines suivantes : Tau, TDP-43 et FUS. La protéine Tau s’accumule ainsi dans la maladie de Pick, ou en cas de mutation du gène MAPT. TDP-43 est trouvée dans les démences sémantiques et dans des formes familiales avec mutation de la progranuline (PGRN) ou de C9ORF72. Dans ces derniers cas, les plus fréquents, la DFT est souvent associée à une SLA. La protéine FUS est plutôt détectée dans des formes cliniques de rélévation précoce. Il est très difficile de prédire chez un malade particulier quel type de DLFT est en cause. Un diagnostic de certitude ne peut être obtenu qu’après analyse du cerveau post mortem.

Cortex frontal FUSx400.

Cortex frontal FUSx400
Cortex frontal TDP43x400

Cortex frontal TDP43x400.

Hippocampe TAUx400.

Hippocampe TAUx400
La recherche sur les DLFT partage des objectifs communs avec celle sur la démence et sur les maladies du motoneurone. Elle utilise notamment des modèles animaux tels que des lignées de souris transgéniques portant des mutations du gène de la protéine Tau. Les souris transgéniques ont considérablement amélioré notre compréhension de la propagation des protéines. Cependant, une accumulation de Tau est retrouvée dans moins de 40% des DLFT et l'identification d'autres voies protéiques et génétiques n'a été possible qu'avec l'études des lésions humaines.

Pourquoi la recherche sur le tissu nerveux humain post mortem est-elle encore utile?

1. L’observation de tissus humains malades permet d’identifier des lésions jusqu’à présent non décrites et de développer de nouvelles hypothèses.

2. Le mécanisme de la dégénérescence des neurones dans les DLFT est encore imparfaitement connu. La vulnérabilité régionale n'est pas complètement comprise. La protéine TDP-43 est dans de nombreux cas l’un des principaux constituants des lésions, mais d’autres molécules ont également été découvertes dans les lésions et beaucoup, peut-être, restent à découvrir.

3. Tous les modèles sont incomplets. L'analyse des tissus humains reste essentielle et doit être confrontée aux données obtenues à partir de modèles expérimentaux.

4. L'un des prochains défis consistera à évaluer si les nouveaux médicaments modifient les lésions et leur progression dans le système nerveux. Une collection d'échantillons bien étudiés sera essentielle pour améliorer l'approche thérapeutique.