La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie
neurodégénérative caractérisée par une paralysie musculaire progressive. Elle est
due à la dégénérescence des neurones de la motricité volontaire qui sont situés
dans le cortex frontal, le tronc cérébral et la moelle épinière. La SLA est une
maladie relativement rare avec une prévalence de 1/20 000. Dans 10 % des cas environ,
il s’agit d’une maladie héréditaire. Les mutations génétiques les plus fréquentes
en Europe sont celles qui affectent les gènes C9ORF72, SOD-1, TARDBP, FUS.
Les développements conjoints de la génétique et des méthodes d’analyse des tissus par
immunohistochimie ont montré que la maladie était liée à des dépôts de protéines
anormales dans le système nerveux central.
Dans la plupart des cas de SLA, la
protéine TDP43, normalement contenue dans le noyau des neurones, s’accumule dans le
cytoplasme. La même protéine est identifiée dans les lésions de dégénérescences lobaires
fronto-temporales (DLFT) suggérant des mécanismes communs aux deux maladies.
Dans les SLA héréditaires, la protéine accumulée n’est pas toujours TDP43 mais peut être
celle qui est produite par le gène muté : par exemple la protéine SOD-1 dans les mutations
du gène SOD-1, la protéine FUS dans les mutations du gène FUS. TDP-43 et FUS
sont des
protéines de liaison à l’ARN, qui régulent différentes étapes du métabolisme de l’ARN.
Les mécanismes par lequels les protéines accumulées sont toxiques pour le système nerveux
ne sont pas encore complètement connus.